光明街五十四巷是 1980 年代臺北市內常見的一條平凡死巷，而住在這條巷子裡的幾戶人家又生活得特別緊密，像是巷口經營冰果室的李家、父親是管區的方家、家中開診\所的向家，還有隱藏家庭秘密的陳家。這四家人裡有純外省人、有純臺灣人、有各摻一半的，還有摻半客家人。即使他們背景各異，卻有一個共通點，那就是家裡都有一個五十四年次的女兒，並且都比兒子要惹人注目。

方中強(那維勳 飾)和向光正(張兆志 飾)是鐵哥兒們，但偏偏光正的未婚妻月霞(李佩甄 飾)卻搞砸了中強和寶琴(王琄 飾)的新婚之夜，於是寶琴和月霞鬧翻，直到三年後，光正將診\所搬到中強家對面，而寶琴和月霞在同一天生了女兒以安(白歆惠 飾)和千千(Linda 飾)，兩個女人終於和好，另國強和光正鬆了口氣，只是女人心海底針，兩個女人人還是常常會為了小事而一言不合。

寶琴和月霞因為盼到了個女兒而欣喜不已，相反地，陳家媽媽貴美(琇琴 飾)卻因為生了玉婷(李佳豫 飾)而心灰意冷，因為唯有生男孩才能讓她的細姨身份稍微提高一些，而這是一個不能說破的秘密，也造成了長子品章(李運\慶 飾)的叛逆。

以安、千千、玉婷三個女孩出生在同一年，而那一年正是臺灣經濟開始自給自足的時候，但三個女孩一出生就註定在不同起跑點上。

方家女兒以安遺傳了山東人的高頭大馬，個性絲毫沒有在注重家教的方媽媽期待下而變成淑女，凡事喜歡強出頭，正義感有餘，但判斷力不足；向家的女兒千千長得最美，人見人愛，身為獨生女，被父母寵得嬌滴滴的，擁有 54 巷第一個芭比娃娃，世界只圍著她轉；陳家的女孩玉婷長相最平凡，但卻是五十四巷裡最會唸書的孩子，可偏偏母親是個沒有名分的細姨，從小生長在重男輕女的家庭，只能自卑又無聲地承受著母親發在她身上的怨怒。

三個個性迥異的女孩在十歲那年，以安為了替千千搶回心愛的芭比娃娃而出頭，和品章聯手把小霸王成才(郝劭文 飾)的頭打破一個洞，從此名震五十四巷，但也因此，以安、千千、玉婷發誓從此要相互扶持、永不分離。就在大家都認為以安是這條巷子的孩子王時，來路不明的李家搬到 54 巷，似乎擁有神秘力量又聰明樂觀不向坎坷命運\低頭的佩芬(戴君竹 飾)，卻因為幫眾人討回了生平第一筆賺的錢，而漸漸地成為了眾人崇拜的對象。於是， 54 巷的四個女孩在時代的潮流上，迎向屬於她們的閃亮的日子，她們的故事就由此開始…